J Clin Invest：揭示USP9X去泛素化ALDH1A3并可维持GCSs的间充质特性

增生母巨噬细胞瘤（GBM）是最类似和灾难功能性的人脑恶功能性，其形态在于广泛的内异质功能性。尽管最近在多方式也外科手术特别取得了十分困难，但GBM症状的结果仅仅令人郁闷。GBM以外一个巨噬细胞亚群，叫作GBM干巨噬细胞（GSCs），具有自我更一新活功能性和多向分化潜能以及接续灵活性。因此，有鉴于冒险针对GSC的一新外科手术策略。并且，醛脱氢酶（ALDH）超家族还包括19种酶，它们将内源和外源醛代谢形同具体来说的羧酸。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，参加人胚胎的各种生理过程。越来越多的证据说明了，ALDH1A3在乳腺癌干巨噬细胞（CSCs）里表现出高活功能性，并影响这些巨噬细胞内的各种生功用学形态。在GBM里，已推测ALDH1A3作为依靠间充质（MES）GSC的自我更一新和致瘤功能性的这两项分子。然而，MES GSCs里ALDH1A3心理因素的组态仅仅是神秘的。2019年4年末8日，南京医科大学第一附属医院王慧博团队等人在The Journal of Clinical Investigation上发表题为“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的社论，推测USP9X是一种根本的DUB，可缓冲ALDH1A3多泛素化和稳定化。并且，USP9X是预测ALDH1A3hi MES GSCs钼的这两项分子，是MES GSCs自我更一新和致瘤功能性所必要的。同时还评估了USP9X选择性对症状来源的MES GSC梦魇超级任天堂数学模型的潜在治果。为了未确定ALDH1A3蛋白究竟被泛素 - 酪氨酸系统（UPS）翻译后管控，研究工作医护人员首先用作放线菌酮（CHX）阻断胺基酸从头合形同并HEK293T巨噬细胞和似乎星形增生巨噬细胞（NHAs）里的ALDH1A3胺基酸技术水平。基本上，ALDH1A3在CHX妥善处理的8小时内迅速裂解并几乎检测不到。此外，用酪氨酸选择性剂MG-132妥善处理巨噬细胞导致ALDH1A3蛋白技术水平敬着减小。这些图表说明了ALDH1A3通过UPS裂解。接下来，研究工作医护人员寻求确认全由ALDH1A3稳定化的潜在DUB，并用作靶向HEK293T巨噬细胞里的98DUB的siGENOMERTF文库完成RNAi检验。该研究工作初始检验确认了与ALDH1A3暗示之外的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293巨噬细胞里的ALDH1A3共暗示时，推测只有USP9X能够与内源功能性ALDH1A3反之亦然相互作用，从而暗示USP9X是管控ALDH1A3稳定功能性的敬着候选功用。为了飞行测试这一点，将Flag标有的WT USP9X或羧酸失活的甲基化体C1566A USP9X（在羧酸结构域的一个这两项胺基酸里携带点甲基化）转染到HEK293T巨噬细胞里。 WT USP9X而非C1566A甲基化体的暗示以剂量依赖功能性方式则减小ALDH1A3蛋白技术水平，说明了USP9X以依赖于其DUB活功能性的方式则缓冲ALDH1A3。增生母巨噬细胞瘤（GBM）干巨噬细胞（GSC）的间充质（MES）亚型代表肝巨噬细胞亚群，其因其相对于侵袭功能性和对这两项疗法的抗功能性而闻名。最近已驳斥醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为依靠GSC的MES形态的这两项决定因素。然而，支持异常ALDH1A3暗示的组态仅仅似乎。在该研究工作里，研究工作医护人员推测泛素特异功能性蛋白酶9X（USP9X）是MES GSC里ALDH1A3的根本去泛素化酶。 USP9X与ALDH1A3相互作用，降解并稳定化。此外，研究工作结果敬示FACS分选的USP9Xhi巨噬细胞钼具有高ALDH1A3活功能性和有效致瘤灵活性的MES GSC。USP9X的消耗敬着上调ALDH1A3，导致MES GSC的自我更一新和致瘤灵活性的减损，这可以通过ALDH1A3的异位暗示得不到很大某种程度的挽救。此外，研究工作医护人员还确实USP9X选择性剂WP1130诱发ALDH1A3裂解并且在MES GSC衍生的原处梦魇超级任天堂数学模型里敬示出敬着的外科手术功效。另外，USP9X与原发功能性人GBM混合功用里的ALDH1A3暗示反感之外，并且对于具有MES亚组的症状具有病症商业价值。总的来说，研究工作结果揭示了USP9X作为ALDH1A3蛋白稳定化的这两项去泛素化酶和GSC定向外科手术的潜在靶点。类似出处：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019