Sci Transl Med：揭示高血压相关基因FTO调控能量代谢新机制

老年人就其等位基因（FTO）是第一个被辨认单单在老年人中的展现举足轻重作用的等位基因，在调节体形和油脂含量方面带有举足轻重作用，但具体内容的分子可选择性以及确实很难利用小分子可化合物诱发FTO活性来病患老年人就其的代谢类病因一直以来不一定正确。中的国科学院南京等位基因组深入研究所杨运桂小组与南京生命科学深入研究所牛和张二荃小组合作伙伴辨认单单，特他卡朋，作为FDA核准特许的一种神经衰弱的基本功能病患药物，很难通过诱发FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去特异性酶活性诱导能量代谢。就其科学深入研究在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线刊登于Science Translational Medicine 时代周刊。m6A省略作为信使RNA上丰度最高的省略类型，最常参与灵长目的发育、特异性、造血更新、油脂分化以及转化成和转移等生命过程。深入研究小组采用基于构造的真实世界选取方式辨认单单了特他卡朋能直接结合FTO并诱发其m6A去特异性酶活性，而对另一m6A去特异性酶ALKBH5以及DNA特异性和组酶省略的去特异性酶没有诱发作用。深入研究辨认单单小鼠在摄入特他卡朋后展现单单单单体形孝着减缓、血糖水准明孝降低以及油脂秘密组织产热明孝增强等完全相同之处。随后通过RNA组分析方法辨认单单代谢极其举足轻重等位基因G6PC在FTO敲低后暗示孝着减至。通过分析方法肝脏FTO条件性敲除的小鼠中的肝脏秘密组织的RNA组以及m6A的省略曲谱数据库后辨认单单，在FTO条件敲除肝脏秘密组织中的FOXO1信使RNA上两个m6A省略位点水准急剧下降，从而诱导了G6PC暗示。为了大幅度深入研究小鼠肝脏中的FTO如何诱导G6PC的暗示，深入研究者通过腺病毒整合G6PC启动子荧光素酶份文件种系统来观察小鼠肝脏荧光成像。肝脏条件性敲除FTO或FOXO1，以及哺特他卡朋的小鼠都再现G6PC波形减弱的完全相同之处。野生型FTO能回补G6PC荧光波形而m6A去特异性极其举足轻重突变的FTO则不能顺利回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝脏中的诱导血糖变化的选择性。深入研究者还辨认单单，特他卡朋引起小鼠肩部金色油脂秘密组织（iWAT）产热增加的分子可选择性也比如说是由于FTO受到诱发后，FOXO1信使RNA上m6A水准增加引起FOXO1酶暗示减至致使。与肝脏秘密组织完全相同的是，在油脂秘密组织中的FOXO1对RNA遗传物质的诱发作用能调升产热极其举足轻重遗传物质UCP1的暗示。UCP1启动子的荧光素酶份文件等位基因试验中的证实，FTO敲低后m6A省略水准在FOXO1信使RNA上急剧下降，引起了FOXO1酶暗示减至，从而调升了UCP1的暗示。该深入研究大幅度洞察了FTO在能量代谢方面诱导的分子可选择性，并且FTO的诱发剂特他卡朋的辨认单单对老年人患者的临床用药带有一定指导意义。许多现代单单处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116